Interpretazione della predisposizione genetiche ai tumori femminili

L’impressionante evoluzione delle conoscenze genetiche e genomiche degli ultimi anni sta rivoluzionando la pratica medica. È ormai risaputo che il futuro della medicina dipenda da una migliore comprensione del genoma umano e dalla capacità di tradurre queste conoscenze in procedure cliniche efficaci. I tumori ereditari forniscono un’opportunità unica per la medicina preventiva. Tra questi, l’esempio più noto è costituito dalle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2, che predispongono allo sviluppo di tumore del seno e dell’ovaio con altissima penetranza. Nel momento in cui si evidenzia una mutazione a carico di tali geni è possibile prevenire, limitare o curare la malattia. Per rilevare la presenza di mutazioni predisponenti abbiamo oggi a disposizione le metodiche di sequenziamento del DNA di nuova generazione (il cosiddetto Next Generation Sequencing o NGS), che rendono possibile l’analisi contemporanea di numerosi geni in multipli pazienti. Grazie a questa tecnologia i medici curanti sono in grado di scegliere la procedura più idonea allo stato mutazionale di ciascun individuo a rischio. Il nostro gruppo ha sperimentato con successo l’utilizzo del NGS per la diagnosi genetica dei tumori ereditari, tra i quali mammella, ovaio e endometrio. Il riconoscimento di una mutazione clinicamente annotata permette di fornire al paziente una diagnosi precisa e di programmare interventi personalizzati. Tuttavia, frequentemente le analisi identificano varianti genetiche di significato incerto o VUS (Variants of Uncertain Significance). In questo caso, i medici sono costretti a basare l’interpretazione delle varianti su predizioni offerte da strumenti bioinformatici. Purtroppo le informazioni fornite da questi ultimi non sempre sono concordi e affidabili. Pertanto, l’unica strada per una valutazione affidabile è combinare le predizioni in silico con studi funzionali, attraverso una stretta collaborazione tra i laboratori clinici e di ricerca. Lo scopo del presente progetto è di generare una piattaforma in grado di determinare sperimentalmente l’impatto di ogni specifica mutazione sulla funzione della proteina interessata. Per raggiungere tale obiettivo prevediamo di analizzare gli effetti delle varianti genetiche identificate nelle pazienti mediante saggi funzionali e analisi biochimiche standardizzate eseguiti in linee cellulari modello. Ogni mutazione verrà conseguentemente classificata con un punteggio che valuti l’entità della perdita di funzione della proteina, in confronto all’effetto di mutazioni patogenetiche note. I risultati di questo progetto permetteranno di migliorare significativamente la diagnosi genetica dei tumori ereditari femminili indirizzando il soggetto a rischio verso il regime terapeutico più vantaggioso. In particolare, si ridurrà la percentuale di donne destinate a rimanere per lungo tempo nell’incertezza diagnostica, con conseguente miglioramento della loro qualità di vita e limitazione del ricorso alla chirurgia preventiva solo nei casi di reale necessità.